Milos est l'une des premières îles des Cyclades qui ont été habitées. Selon la mythologie grecque, le premier résident de l'île était Milos, un rejeton d'une famille noble, qui a été envoyé à l'île par la déesse Aphrodite.
Pendant l'antiquité, Milos a vécu une grande prospérité à cause de sa richesse minière. Elle a été habitée de l'époque néolithique (7000 avant Jésus-Christ) et elle est tôt devenue riche grâce à l'obsidienne, une roche volcanique noire et très dure qu'utilisaient les résidents de Milos pour faire des armes et des outils. Les résidents faisaient aussi des exportations, puisque l'obsidienne de Milos a été trouvée au Péloponnèse, à la Crète, à Chypre, même en Égypt.
Depuis les premiers ans de l'âge du bronze (2800 - 1100 avant Jésus-Christ), l'île était très importante dans le monde des Cyclades et son centre était la ville "Fylakopi" qui avait donnée son nom à une période archéologique entière. Après l'invasion des tribus grecques, les Doriens se sont installés à Milos en 1000 avant Jésus-Christ. Au même temps, la construction d'une ville nouvelle commençait à la région Klima.
Les résidents de Milos ont refusé de se soumettre aux Persans et ils ont participé, avec des autres Grecs, à la bataille de Salamine ainsi qu'à la bataille de Platées. Mais, en 415 avant Jésus-Christ eux-mêmes ainsi que leur ville ont été détruits par les Athéniens, quand ils ont essayé de rester neutres à la Guerre du Péloponnèse.
Jusqu' en 311 avant Jésus-Christ, Milos appartient à Macédoine et depuis à l'Égypt. La liberté et la sécurité des mers, grâce à la flotte puissante des Ptoléméens, donnent la chance pour le développement économique et la prospérité des arts une fois encore. La statue fameuse d'Aphrodite (elle se trouve au Louvre) et la statue imposante de Poséidon, elle mesure 2,50 m. (Musée Archéologique d'Athènes) sont des échantillons de cette nouvelle prospérité.
Pendant l'époque romane, elle a obtenu un théâtre de marbre et le 1er siècle le Christianisme à apparu. Les catacombes sont construites et elles sont les plus grandes de Grèce et des plus remarquables du monde.
En 1207, comme toutes les îles des Cyclades, elle est prise par les Vénitiens jusqu'à 1580 quand les Turcs prennent Milos et les îles de l'Égée en général. Pendant cette période, Milos devient un repaire des pirates, qui ont recours à ses grottes fameuses. Milos était parmi les îles des Cyclades qui ont beaucoup contribué à la Révolution grecque. En 1832, elle a été attachée à la Grèce.