Η Σαντορίνη στην αρχαιότητα ονομαζόταν Στρογγύλη λόγω του κυκλικού σχήματός της το οποίο άλλαξε με την έκρηξη του ηφαιστείου το 1650 π.Χ. και το κεντρικό μέρος του νησιού βυθίστηκε σχηματίζοντας έτσι την Καλντέρα. Οι Φοίνικες την ονόμαζαν Καλλίστη και οι Δωριείς Θήρα.
Το όνομα Σαντορίνη το πήρε τον 12ο αιώνα από τους Φράγκους που για την ακρίβεια την έλεγαν «Σάντα Ιρένε», δηλαδή Αγία Ειρήνη. Η έκρηξη του ηφαιστείου ήταν και ο σημαντικός λόγος (κατά μεγάλη μερίδα μελατητών) αποκοπής της μεγάλης ανάπτυξης του νησιού αφού μέχρι το 2000 π.Χ. άνθιζε ο Μινωικός πολιτισμός.
Λέγεται μάλιστα ότι όλο το Αιγαίο σκοτείνιασε και τα κύματα είχαν ύψος 250μ. και ταχύτητα 300 χλμ. την ώρα καταστρέφοντας έτσι τον πολιτισμό της Κρήτης και της Αιγύπτου. Κάποιες άλλες μυθολογικές θεωρίες συνδέουν την καταστροφή αυτή με τον καταποντισμό της Ατλαντίδος.
Η «Θήρα» είχε δηλώσει υποταγή στους Πέρσες ενώ αργότερα συμμάχησε με τους Σπαρτιάτες και το 426 π.Χ. πέρασε στην κυριαρχία των Αθηναίων. Κατακτητές της υπήρξαν αργότερα οι Πτολεμαίοι και τέλος οι Ρωμαίοι.
Κατά την περίοδο του Βυζαντίου η Θήρα ανήκε στο Θέμα του Αιγαίου, κατόπιν κατά την Λατινοκρατία στο Δουκάτο της Νάξου ώσπου τελικά περιήλθε στην κυριαρχία των Ενετών. Εκείνη την χρονική περίοδο αρκετοί κάτοικοι του νησιού ασπάσθηκαν το καθολικό δόγμα ή προσηλυτίσθηκαν. Το 1537 το νησί κατακτήθηκε από τους πειρατές του Μπαρμπαρόσα και το 1579 από τους Τούρκους. Από το 1770 έως και το 1774 υπήρχε Ρώσικη κατοχή και τέλος το 1832 ενσωματώθηκε στο Ελληνικό κράτος.